La organización para la atención médica y las acciones sanitarias, han estado estrechamente relacionadas con los acontecimientos socio-políticos más importantes ocurridos en el país.
Algunos de los cambios organizativos más significativos que se realizaron para el otorgamiento de los servicios de salud a la población abierta, se encuentran a partir de la promulgación de la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos, el 5 de febrero de 1917.
En 1926, se crearon en las entidades federativas las Juntas de Beneficencia Pública y las Delegaciones de Sanidad Federal. El 20 de enero de 1932, se creó la Oficina de Servicios Coordinados de Salubridad en todos los Estados, para fomentar la coordinación entre los niveles de gobierno. En 1934, año en que se constituyó la Secretaría de Asistencia Pública, se estableció la Jefatura de los Servicios Estatales de Salubridad, así como los niveles jurisdiccional y local.
Posteriormente, en 1938 entraron en vigor los Servicios Coordinados de Salud Pública del Estado de México, cuya estructura orgánica, para 1947, consideraba una jefatura y las secciones de epidemiología, higiene, asistencia y administrativa, así como jurisdicciones sanitarias en el nivel aplicativo.
En el año de 1958 se contaba solamente con el Hospital General José Vicente Villada en la ciudad de Toluca, que posteriormente en 1963, fue sustituido por el Hospital General Lic. Adolfo López Mateos. En ese mismo año, se inició la creación de Centros de Salud A Urbanos, uno en la ciudad de Toluca y siete en Nezahualcóyotl; Centros de Salud B, con Hospital D en Tenango, Tejupilco, Ixtlahuaca, Atlacomulco, Valle de Bravo, Tenancingo, Ixtapan de la Sal, Jilotepec, Atizapán de Zaragoza, Texcoco, Amecameca, Zacualpan, Tlalnepantla y Teotihuacan; así como aproximadamente setenta centros de salud rurales en el resto del territorio estatal.
Entre 1959 a 1964 los Servicios Coordinados de Salud Pública del Estado de México, implementaron los Distritos Sanitarios como organismos técnico administrativos, ubicados en regiones con características homogéneas para el control de las unidades aplicativas y los programas.
En 1970 se cambiaron las secciones del nivel estatal por los Departamentos de Administración Médica, Medicina Preventiva, Promoción de la Salud, Control Sanitario y Administrativo; a nivel aplicativo desaparecieron los distritos y se contaba con once jurisdicciones.
En los años siguientes la estructura orgánica de los Servicios Coordinados de Salud Pública del Estado de México continuó sufriendo adecuaciones, hasta que en 1984, con motivo del inicio del proceso de descentralización de los servicios, se aprobó una organización acorde con el mismo, existiendo entonces el Consejo Interno de Administración, las Coordinaciones de Servicios de Salud y de Regulación Sanitaria, la
Unidad de Auditoría y Control y, la Unidad de Planeación; asimismo, en el nivel aplicativo se crearon las Coordinaciones Municipales de Salud.
En 1986, después de la firma del convenio de descentralización, la Jefatura se convirtió en Dirección General y se crearon también direcciones de área, subdirecciones y coordinaciones regionales, incorporándose, además Coordinaciones de Regulación Sanitaria, así como los Servicios de Urgencias del Estado de México y el Laboratorio Regional, estos últimos como órganos desconcentrados.
La descentralización de los servicios IMSS-COPLAMAR, la desconcentración de los programas verticales, la construcción de hospitales generales y finalmente la publicación de la Ley de Salud del Estado de México, que entró en vigor el 1º de abril de 1987, sentaron las bases para la creación del Instituto de Salud del Estado de México, que inicialmente se integró por un Consejo Interno, una Dirección General, las Direcciones de Servicios de Salud, de Planeación y de Administración, así como por la Subdirección de Regulación Sanitaria, que unos meses después cambió su nivel a dirección. Además, contaba con cuatro coordinaciones regionales, 19 jurisdicciones sanitarias y 166 coordinaciones municipales de salud, la Subdirección de Urgencias y un Laboratorio Regional.
En 1988 se agregaron como órganos desconcentrados el Centro Estatal de la Transfusión Sanguínea y el Consejo Estatal para la Prevención y Control del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Más tarde, en 1990, se incluyó en la estructura del organismo la Unidad de Contraloría Interna.
Posteriormente, en 1993, el Laboratorio Regional se transformó en Laboratorio Estatal de Salud Pública y desaparecieron las Coordinaciones Regionales que fungían como órganos de enlace entre los niveles central y jurisdiccional.
La última reestructuración integral que se efectuó del Instituto de Salud del Estado de México fue en 1998. Entre las modificaciones que se realizaron a su estructura de organización, destaca la incorporación de un nuevo nivel para reducir el tramo de control de la Dirección General, así como para fortalecer su papel de supervisión y dirección; en este sentido, se crearon las coordinaciones de Salud y Regulación Sanitaria y de Administración y Finanzas, como unidades administrativas intermedias entre la Dirección General y las direcciones de área. Estas coordinaciones permitieron integrar en un solo mando funciones afines y complementarias.
En marzo de ese mismo año, se firmó un convenio entre la Federación y el Estado para poner en marcha el programa de educación, salud y alimentación (PROGRESA), el cual tiene como propósito fundamental apoyar a las familias que viven en condiciones de pobreza extrema y ampliar las oportunidades y capacidades de sus miembros para alcanzar mejores niveles de bienestar, quedando como órgano operativo la Unidad del Programa de Ampliación de Cobertura (PAC).
En ese mismo año y debido a que era indispensable contar con un área responsable del mantenimiento, conservación, reparación e instalación de equipo médico especializado en unidades médicas, se creó el Departamento de Ingeniería Biomédica e Instalaciones, dependiente de la Subdirección de Infraestructura en Salud.
En la Gaceta del Gobierno del 4 de marzo del año 2000, mediante el Decreto 156 se crea la Secretaría de Salud del Estado de México. Para el 7 de agosto del mismo año se decreta el Reglamento Interior de la Secretaría de Salud del Estado, indicando en su articulado que el ISEM la auxiliará en el logro de sus metas.
La Gaceta del Gobierno del 13 de diciembre del 2001, mediante decreto No. 41 publica el Código Administrativo del Estado de México, derogando la Ley de Salud vigente a la fecha, retomando la institucionalidad del Instituto de Salud del Estado de México.
El 13 de marzo del 2002 se publica el Reglamento de Salud del Estado de México, ampliando las materias del Código Administrativo, obligaciones que se asumen en la estructura orgánica del ISEM, para la realización de planes y programas.
Con el propósito de fortalecer orgánica y funcionalmente al Instituto de Salud del Estado de México, en octubre del 2002 se determinó separar a la Coordinación de Salud y Regulación Sanitaria en dos; instituyéndose la Coordinación de Salud y la de Regulación Sanitaria, para atender con mayor eficacia las materias que les son encomendadas.
El 5 de agosto de 2004, en sesión No. 133, el Consejo Interno del Instituto autorizó las siguientes modificaciones a la estructura del Instituto: la Unidad del Programa de Ampliación de Cobertura cambia su denominación por Unidad Estatal de Protección Social en Salud; en cumplimiento en lo establecido en la Ley de Planeación del Estado de México y Municipios con la estructura de la Subdirección de Planeación y Evaluación se crea la Unidad de Información, Planeación, Programación y Evaluación a la que se le adiciona el Departamento de Estadística, que anteriormente pertenecía a la Unidad de Informática; la Subdirección de Enseñanza e Investigación se constituye en la Unidad de Enseñanza, Investigación y Calidad; el Departamento de Promoción de la Salud absorbe los programas del Departamento de Adicciones; el Departamento de Supervisión y Apoyo Técnico a Unidades Médicas se reubica en la Subdirección de Atención Médica; las 19 Jurisdicciones Sanitarias se reubican dependiendo de la Dirección de Servicios de Salud; los hospitales generales y los hospitales generales de Programas de Reconstrucción se fusionan y cambian su adscripción a la Dirección de Servicios de Salud; los hospitales de Especialidad se transfieren a la Dirección de Servicios de Salud; se formaliza en estructura el Módulo de Oftalmología y Comunicación Humana y los 913 Centros de Salud; el Centro Estatal de la Transfusión Sanguínea se adscribe a la Dirección de Servicios de Salud y la Coordinación de Regulación Sanitaria, mantiene la función de regulación sanitaria de la sangre; los Servicios de Urgencias del Estado de México y el Laboratorio Estatal de Salud Pública se reubican dependiendo de la Dirección de Servicios de Salud; así también se formaliza el desdoblamiento de la Unidad de Contraloría Interna.
El 22 de octubre de 2004, en sesión No. 134, el Consejo Interno del Instituto aprobó las siguientes modificaciones a la estructura orgánica: cambia de adscripción la Unidad de Enseñanza, Investigación y Calidad pasando de la Dirección de Salud a la Coordinación de Salud; los hospitales generales pasan de 31 a 29, debido a que los hospitales generales de Coatepec Harinas y de Huixquilucan se reclasificaron como Centros de Salud con Hospitalización.
Más tarde, en la sesión ordinaria No. 137 del Consejo Interno del 15 de marzo de 2005, se aprueba la estructura de la Unidad Estatal de Protección Social en Salud, derivada del acuerdo ISE/134/007, lo que permite iniciar la institucionalización de la Unidad del Seguro Popular y asimilación del Régimen Estatal de Protección Social en Salud, cuyas funciones se reorientan a la administración de los recursos, compra de servicios a los prestadores, tutela de derechos y rendición de cuentas.